Immunotoleranz ist der Zustand spezifischer Unreaktivität gegenüber Eigenantigenen (oder harmlosen Non-Self-Antigenen) trotz eines intakten Immunsystems. Sie verhindert Autoimmunität und ermöglicht Homöostase. Toleranz ist aktive Regulation – nicht passive Ignoranz.
Zentrale Toleranz (primär)
- Thymus (T-Zellen): Negative Selektion – hochaffine selbstreaktive Thymozyten werden gelöscht (Apoptose); Tregs werden generiert (AIRE-abhängig).
- Knochenmark (B-Zellen): Rezeptoreditierung, Anergie, klonale Deletion hochaffiner selbstreaktiver unreifer B-Zellen.
Periphere Toleranz (sekundär)
- Anergien: Signal 1 (TCR/BCR) ohne Signal 2 (Kostimulation: CD28/B7) → funktionale Inaktivierung.
- Regulatorische T-Zellen (Tregs): CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ unterdrücken über IL-10, TGF-β, CTLA-4, metabolische Störung (IL-2-Verbrauch).
- Ignoranz: Antigen sequestriert (immunprivilegierte Stätten) oder unter Aktivierungsschwelle.
- Deletion/Exhaustion: Chronisches Antigen → aktivierungsinduzierter Zelltod (Fas/FasL) oder PD-1-vermittelte Erschöpfung.
Orale Toleranz
Aktive Unterdrückung von Immunantworten auf diätetische Antigene – vermittelt durch Tregs, TGF-β, Retinsäure im darmassoziierten lymphatischen Gewebe (GALT). Versagen → Nahrungsmittelallergie.
Klinische Bedeutung
- Autoimmunität: Toleranzkollaps (genetisch + umweltbedingt) → SLE, T1DM, RA, MS.
- Transplantation: Spenderspezifische Toleranz = Heiliger Gral; gemischte Chimären, Kostenblockade (Belatacept) Strategien.
- Krebs: Tumore nutzen Toleranz aus (Tregs, PD-L1, IDO) → Immun-Evasion; Checkpoint-Inhibitoren kehren dies um.
- Allergie: Gescheiterte orale Toleranz; Immuntherapie (SLIT/SCIT) re-induziert Toleranz.
- Schwangerschaft: Fötale Toleranz (HLA-G, Tregs, IDO, Progesteron).
Therapeutische Toleranzinduktion
| Niedrigdosiertes Antigen + Rapamycin (Treg-Expansion). | Antigen-gekoppelte Nanopartikel (leberzielend). | CAR-Tregs (antigenspezifische Unterdrückung). |
Die Manipulation von Toleranz ist eine Grenze in der Immuntherapie – bietet Hoffnung für Autoimmunerkrankungen, Transplantatannahme und Krebsbehandlung.
