Viele römische und chinesische Mythen zitieren Transplantationen von Beinen und Herzen durch Heilige und Medizinmänner, aber der erste Bericht über eine tatsächliche Transplantation fand im zweiten Jahrhundert v. Chr. statt. Der indische Chirurg Sushruta transplantierte Haut von einem Mann, um die Nase eines anderen Mannes wieder aufzubauen. Ein weiterer aufgezeichneter Bericht über eine Transplantation fand im späten 16. Jahrhundert statt, wiederum mit Haut. Der italienische Chirurg Gasparo Tagliacozzi führte ebenfalls eine Hauttransplantation durch, aber seiner ist auch der erste aufgezeichnete Bericht über die Abstoßung des Transplantats durch den Patienten.
Der wichtigste Experimentator der Transplantation im frühen 20. Jahrhundert war der französische Chirurg Alexis Carrel. Er begann, mit der Transplantation von Arterien und Venen zu experimentieren, einem seiner wenigen erfolgreichen menschlichen Verfahren. Diese Arbeit brachte ihm 1912 den Nobelpreis ein. Carrel war auch der Erste, der das Problem der Abstoßung identifizierte, ein Dilemma, das viele Wissenschaftler und Ärzte behindern sollte. Durch Experimente an Hunden lernte Carrel, dass der Empfängerkörper das Spenderorganmaterial meistens abstößt.
Im Jahr 1954 führte Dr. Joseph Murray die erste erfolgreiche Nierentransplantation durch. Das Verfahren, bei dem eine Niere von einem uneiigen Zwilling zum anderen übertragen wurde, war erfolgreich, weil die Zwillinge die gleichen Gene teilten und der neue Körper die Niere nicht abstieß. Er folgte diesem Verfahren 1962 mit der ersten erfolgreichen Transplantation einer Niere von einem toten Körper zu einem lebenden. Durch die Verwendung von Immunsuppressiva während der Operation verhinderte Murray, dass der Empfänger die neue Niere abstieß.
Die nächsten großen Organe, die transplantiert wurden, waren die Lungen im Jahr 1963 von James Hardy aus Mississippi. Die Lungen wurden von einem verstorbenen Spender entnommen und einem Patienten mit Lungenkrebs eingesetzt. Der Empfänger lebte 18 Tage, bevor seine Nieren versagten. Ein Arzt aus Colorado versuchte ebenfalls in diesem Jahr eine Lebertransplantation, musste jedoch bis 1967 warten, um Erfolg zu erzielen. Die erste Herztransplantation kam 1967 von Christiaan Barnard in Südafrika, aber der Empfänger starb ebenfalls 18 Tage später.
Die Erfolgsquote moderner Transplantationen kann Cyclosporin zugeschrieben werden, einem Immunsuppressivum. Entwickelt, um das Immunsystem zu unterdrücken, half Cyclosporin dem Körper, sich an das neu transplantierte Gewebe anzupassen. In den 1980er Jahren genehmigte die FDA auch ein Medikament namens Viaspan, das Menschen mit neuen Lebern half, länger zu leben. Im Jahr 1992 fand die erste Baboon-zu-Mensch-Transplantation erfolgreich statt. Die FDA testet ein Medikament namens Cylex, das Infektionen bei postoperativen Patienten reduzieren könnte.

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