Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) fehlt Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und HER2-Expression, wodurch er auf hormonelle oder HER2-gerichtete Therapien nicht anspricht. Er macht 10–15 % der Brustkrebsfälle aus und betrifft disproportional jüngere Frauen, Schwarze Frauen und BRCA1-Mutationsträgerinnen. Historisch mit Chemotherapie allein behandelt, haben kürzliche Fortschritte das Bild verwandelt.
Molekulare Heterogenität
TNBC ist keine einzelne Krankheit. Lehmanns Klassifikation identifiziert Subtypen mit therapeutischen Implikationen:
- Basal-like 1/2 (BL1/BL2): DNA-Schadensreaktionsdefekte → PARP-Inhibitor-Sensitivität.
- Immunmodulatorisch (IM): Immun-Gen-Signaturen → Immuntherapie-Antwort.
- Mesenchymale (M), Mesenchymale-stammesähnlich (MSL): EMT, Wachstumsfaktorwege.
- Luminaler Androgenrezeptor (LAR): AR-getrieben → Anti-Androgen-Ziele.
Gezielte Therapien
PARP-Inhibitoren (BRCA1/2-mutiert)
- Mechanismus: Synthetische Letalität – PARP-Inhibition + homologer Rekombinationsdefekt → katastrophale DNA-Schädigung.
- Zugelassen: Olaparib, Talazoparib (metastatisch); Olaparib (adjuvante OlympiA-Studie: verbesserte invasive DFS und OS bei hohem Risiko frühem TNBC mit Keimbahn-BRCA1/2).
- Biomarker: Keimbahn/somatische BRCA1/2; HRD-Tests erweitern Zulassung.
Immuntherapie (PD-L1-positiv)
- Mechanismus: Checkpoint-Blockade (anti-PD-1/PD-L1) belebt T-Zell-Reaktion gegen Tumorneoantigene wieder.
- Zugelassen: Pembrolizumab + Chemo (metastatisch, PD-L1 CPS ≥10 – KEYNOTE-355); Pembrolizumab + Chemo → Operation → Pembrolizumab (neoadjuvant/adjuvant – KEYNOTE-522: verbesserte pCR und EFS unabhängig von PD-L1). Atezolizumab + Nab-Paclitaxel (metastatisch, PD-L1 IC ≥1 % – IMpassion130; in USA zurückgezogen, aber anderswo verwendet).
- Biomarker: PD-L1-Expression (SP142 oder 22C3 Assay); TILs, TMB entstehend.
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs)
- Sacituzumab govitecan (Trop-2-gerichtet): Zugelassen für metastatisches TNBC nach ≥2 vorherigen Therapien (ASCENT-Studie: verbesserte PFS/OS vs. Chemo).
- Dato-DXd (TROP2): Vielversprechende Phase-2-Daten.
- Patritumab deruxtecan (HER3): Aktiv bei HER2-low/TNBC.
Kombinationsstrategien
- Chemo + Immuntherapie (neoadjuvante und metastatische Standards).
- PARPi + Immuntherapie (MEDIOLA, TOPACIO: Signale bei BRCA-mutiert).
- PARPi + ADC (präklinische Rationale).
- Zielen auf DNA-Schadensreaktion (ATR, CHK1, WEE1-Inhibitoren) + Chemo/PARPi.
- Anti-Androgene (Enzalutamid, ARV-110) für LAR-Subtyp.
Klinische Studienprioritäten
- Deeskalation: Können wir Chemo bei pCR-Patienten weglassen? (z. B. KEYNOTE-522 pCR → keine adjuvante Chemo?)
- Eskalation: Neue Kombinationen für Restkrankheit post-neoadjuvant (CREATE-X Capecitabin-Nutzen bei TNBC).
- Biomarker-getrieben: ctDNA für Minimal Residual Disease (MRD)-Detektion leitend für adjuvante Therapie.
- Hirnmetastasen: TUCANO, DESTINY-Breast12 erforschen ADCs/ICIs.
Kernbotschaften
- TNBC ist molekular divers; Biomarker-Tests (BRCA, PD-L1, HRD, TILs, AR) leiten Therapie.
- PARP-Inhibitoren und Immuntherapie haben etablierte Rollen in definierten Populationen.
- ADCs (Sacituzumab govitecan) sind praxisverändernd in späterer Linie metastatisches TNBC.
- Neoadjuvantes Pembrolizumab + Chemo ist Standard für Stadium II–III TNBC.
- Studienteilnahme ist entscheidend für weiteren Fortschritt.
Multidisziplinäre Versorgung in Zentren mit TNBC-Expertise optimiert den Zugang zu modernsten Therapien und Studien.
